2020南京创新周发展观察:北大分子医学南京转化研究院搭建“高通量脑成像”平台加速新药研发

随着创新名城建设的深入推进,国内外著名高校院所与南京的对接合作不断深化,创新人才、项目和新型研发机构持续集聚。作为新区推进“基因之城”建设的重要举措,北京大学分子医学南京转化研究院发挥北大和新区双方优势,打造科学及工程化研发平台、孵化载体和人才培养基地,为南京市、江北新区生命健康产业发展提供坚实的创新支撑,助推区域生命健康产业发展。

“产学研”深度融合加速成果转化

近年来,江北新区始终以高质量发展为主线,聚力聚焦“芯片之城”“基因之城”“新金融中心”三大主导产业方向,围绕脑科学与类脑研究领域,把脑科学研究应用的最新科研成果与新区独特的发展优势结合起来,打造新区脑科学发展高地。

什么是分子医学?“就是把实验室里的基础发现变成社会公众可以看得见、摸得着的产品,应用于临床,填补基础发现与实际应用之间的鸿沟。”北京大学分子医学研究所创始所长肖瑞平教授说,分子医学的核心任务是阐明人类疾病在分子、细胞和整体水平的生理、病理机制,并通过综合集成,将有关成果转化为临床预测、诊断、干预和治疗的有效手段,增进人类健康。

2018年,北京大学分子医学研究所携手南京市江北新区、南京生物医药谷共同打造北京大学分子医学南京转化研究院。作为北京大学分子医学院南京转化研究院的运营实体,南京景瑞康分子医药科技有限公司在中国科学院院士、北京大学终身讲席教授、长江特聘教授、国家杰出青年基金获得者程和平院士团队的科研成果的基础上,围绕产业发展需求,搭建以高通量脑成像和新药研发为主体的公共技术服务平台,提供高通量、流水化、专业化、高分辨脑成像研究服务及中枢神经系统药物临床前试验服务,以及开展候选药物筛选、靶点鉴定、药代药效等研发,为南京地区创新药物在研项目以及国内外新药创新提供服务。

作为首席科学家,程和平院士领衔国家重大科技基础设施建设项目——多模态跨尺度生物医学成像设施;共计发表SCI论文470篇,平均影响因子8,刊载的国际学术期刊包括《Nature》《Science》《Cell》等;经过十多年的研发,肖瑞平教授找到了糖尿病及其并发症的关键分子MG53,研发出特异抗体与蛋白药物,提出了治疗糖尿病的全新思路……研究所正用源源不断的杰出原创研究成果,切切实实践行着解决事关中国国计民生重大生物医学课题的宗旨与使命。

北京大学分子医学所作为北京大学成立的第一个新体制单位,是一个多学科交叉的研发团队,该所以心血管病和代谢综合征等重大疾病为主题,集基础、转化、前临床研究为一体,秉持从分子到疾病模型到人“一条龙”的研究战略,进行分子机理和转化医学的研究。

据悉,研究所已建成具有国际水准的18个研究室和研究中心、3个大型公共科研平台,其中包括国际知名的“非人灵长类研究中心”。在II期发展规划中,研究所将建成25个实验室和研究中心,开展代谢与心血管转化医学研究,核心宗旨是解决事关中国国计民生的重大生物医学课题,培养“创新型、复合型、学科交叉型”领军人才。

北大分子医学研究所聚焦的研究方向,属于资金、技术、人才密集型产业,三者缺一不可。如何让科研成果真正地“开花结果”,填补从基础到研发再到市场中间这一段空档?

“江北新区‘两城一中心’定位与我们高度契合,具有后发优势,不做传统的加工类而是做研发类。更重要的是,新区愿意投资未来、培育未来。”中科院院士程和平说。

自研究院落户南京以来,得到江北新区和生物医药谷的大力支持和帮助。目前已初步建成具有国内先进水平的生物医药研发场地;完成高水平人才队伍的建设,拥有团队员工69人,其中16人具备博士学历,并拥有中国科学院院士1名、长江学者2名。

脑园、药园“双轴驱动”抢占科研高地

全新的科研平台是企业开展科技创新和技术成果转化的保障。目前,南京转化院正在“高端生物医学成像装置”和“重大疾病创新药物研发”两大方向上深入探索,打造由脑园与药园双园协同驱动产学研融合的新型研发机构,承载转化医学的探索与实践。

——高端设备自主研发,抢占脑科学研究高地

高端科研医疗装备研发能力不足一直是制约我国生物医学、生命健康产业发展的“卡脖子”问题。如何破解这一难题?针对全球脑科学计划重大需求,转化院建立南京脑观象台,打造“自由行为动物脑成像”的核心能力,推动重大原创发现,助力脑疾病临床新药创制。

集成多学科技术,脑园将研究者从繁琐高难的技术细节中解放出来,加速科技成果转化进程。目前,南京脑观象台已汇聚创建团队所自主研发的微型化双光子成像系统(FHIRM-TPM)、超灵敏结构光超分辨显微镜(SIM)及高速三维扫描荧光成像系统(VISoR)等先进独有装备,构建从突触、神经元集群,到神经环路,再到全脑水平的全景式脑功能成像体系。

以北京大学程和平院士团队研制出的“超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统(FHIRM-TPM)”为成像工具,平台建立专业技术服务队伍,引入工业流水线与标准化管理模式,践行“集约化、高通量、流水化、标准化”理念,为探寻大脑的奥秘打造一个基于超级研究工具的技术与工程服务体系。该技术提升了“自由行为动物成像”领域的整体水平,获评“2017年中国科学十大进展”,入选Nature Methods 2018年度方法,诺贝尔生物学奖得主Edvard I.Moser称之为研究大脑空间定位神经系统革命性的新工具。

截至2019年底,平台配备高分辨型、大视场型、双探头型、光遗传型微型化双光子显微镜共10套,专注于神经科学领域的课题合作与项目开发,提供动物手术、病毒注射、载体表达等专业化流水化的技术服务。

超灵敏超分辨结构光显微镜(SIM)是目前成像时间最长、时间分辨率最高的超高分辨率显微镜。该显微镜的空间分辨率达85 nm,可分辨1/600到1/800单根头发大小的结构,最快实现每秒钟拍摄188张超高分辨率图像,所需要光照度小于常用共聚焦显微镜光照度三个数量级。与获得2014年Nobel化学奖的受激辐射损耗超高分辨率显微镜(STED)相比,超灵敏超分辨结构光显微镜以极高的时间分辨率、极低的光毒性在活细胞超高分辨率成像方面占显著优势。

高速三维扫描荧光成像系统融合神经环路示踪、急性早期基因活动印迹、组织透明化、高速全脑三维显微成像等技术,快速、高通量地解析大脑的结构连接图谱与活动印迹图谱,在微米和亚微米级的高分辨率下对小鼠、大鼠甚至非人灵长类动物进行全脑快速三维成像及分析。该平台综合应用组织透明化与免疫荧光标记及高速三维成像技术,为病理组织的全面成像提供服务,为癌症早期筛查、切片病理诊断提供依据。

基于自主研发的尖端成像设备,脑园已形成脑观象台、脑信息处理院士工作站、生物医学显微成像设备公司的“三位一体”功能布局。未来,将助力江北新区规划“脑与类脑产业园”,为中国脑科学计划、国际脑科学合作项目以及重大脑疾病的病理机理研究与新药创制,打造国际品牌的科技服务平台,催生新兴战略产业。

——搭建完备药研平台 深耕重大疾病新药领域

瞄准重大疾病开展新药研发,景瑞康新药研发平台积极建立大小动物临床前成药性一站式评价服务体系,为医药研发领域提供创新性、综合性的药效学服务。

依托于北京大学分子医学研究所十多年来在转化医学领域,尤其是在心脑血管与代谢疾病领域的深耕。目前,围绕大小动物疾病模型和表型病理分析,药平台建立了完备的技术体系,囊括了一整套分子与生化、细胞与药筛、生理与病理的研究方法,并配套了世界最前沿尖端的仪器设施。

得益于南京江北新区良好的区位优势,新药研发平台位于新区生物医药谷制剂加速器2层,办公、试验区域2800平方米,配套SPF级大小鼠屏障设施1000平方米,可同时开展6000只小鼠、3000只大鼠的药效学实验。实验室拥有分子相互作用仪、快速全自动蛋白分析系统、高内涵细胞工作站等,建立了包括心梗、心衰、心肌肥大等在内的十余种小鼠、大鼠心脑血管与代谢疾病模型。目前,该新药研发平台已与国内外多家高校、科研院所、企业等开展合作,提供临床前药效学服务。

聚焦人类重大疾病研究,北京大学分子医学研究所利用中国灵长类动物资源优势,打造了一个以灵长类动物模型为特色的临床前研究平台,实现了“从分子到人”的转化医学研究。据悉,该平台已建立包括代谢综合征、高血压、心梗、心衰等在内的一系列重大疾病灵长类动物模型,并建立了清醒大动物实时监测血流动力学检测、二维斑点追踪技术等一系列心血管功能评估技术,为新药及其他新型研究及诊疗设备提供全面、规范的临床前评估。

作为北京大学“first-in-class”原创新药研发的制高点和战略支撑,该灵长类动物模型平台目前已与美国哈佛大学麻省总医院、瑞士罗氏(Roche)、瑞典阿斯利康、德国拜耳等国际药企开展多项临床前合作研究,享有良好的国际信誉。

“高标准”孵化项目赋能生命大健康

高风险、高投入、高技术、周期长,是生物医药行业的特点,孵化器作为中小微企业重要的服务主体该如何持续赋能中小微企业?北大分子南京转化院通过推进项目申报,为增强医药企业可持续发展能力做好“守门员”。

“一些高校教师手上拥有许多有价值的研究成果,却离药物临床试验阶段还有一段相当长的距离。”南京转化院新药研发平台主任马淇博士说,孵化器是很好的一个平台,方便去做市场化所需要的事情,这对科研成果转化极为重要。

原创专利是第一条拦路虎,对于孵化企业或项目,研究院拥有自己严格的标准。申报的企业或项目要经过内部及外部的专家评审,经过市场前景、竞争优势、技术特色等综合考量,择优录取。2019年项目淘汰率达到50%,目前,研究院在孵新药研发管线6个,在孵企业包括南京超维景生物科技有限公司、和其瑞医药(南京)有限公司、南京昕瑞再生医药科技有限公司、忻佑康医药科技(南京)有限公司等4家。                          

和其瑞医药(南京)有限公司是一家科学驱动的临床阶段生物制药公司,在中国北京、上海和南京设有办公室。公司的创立是基于北京大学分子医学研究所肖瑞平教授和她的团队对人体生物学和转化医学的深入理解与研究,肖瑞平教授和娄实先生为公司联合创始人。

作为研究院“重大疾病创新药”研发方向的主力孵化企业之一,和其瑞医药致力于研究、开发和商业化首创新药,针对流行广泛的男性和女性疾病,以改善生命质量为目标。2019年4月宣布与拜耳公司就开发与产业化靶向泌乳素(PRL)受体的单克隆抗体签署一项全球独家许可协议。并获挚信资本1千万美元和南京其瑞佑康1亿元人民币的融资。

依照许可协议,和其瑞医药将基于拜耳的知识产权,在全球开展靶向泌乳素(PRL)受体的全新抗体的开发和产业化。据介绍,泌乳素(PRL)受体的单克隆抗体初始研发适应症是子宫内膜异位症,实验中却意外发现它有显著的促进毛发生长功能。

“我们在亚洲独有的红面猴身上做实验。”肖瑞平教授表示,红面猴在性成熟以后会出现秃顶,是雄激素型脱发的理想模型。

研究团队利用这一模型进行药效评估,治疗后头发明显增多增粗,并且这批实验红面猴只长头发不长毛发,在停药3年后,头发依旧茂密。据悉,这一研究成果未来将有望用于男性及女性脱发症的治疗。目前,该药物的研发已经进展到临床试验II期阶段,拟于全球进行多中心临床实验,有望于5年后上市。(沈杨子 施文 王欢欢)

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[责任编辑:史言飞]